ADC ravimite valmistamise ettevalmistamise protsessi ülevaade
Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) Rahvusvahelise Vähiuuringute Agentuuri (IARC) avaldatud viimaste 2020. aasta ülemaailmse vähikoormuse andmete kohaselt on Hiinast saanud tõeline "vähimaa".
2020. aastal registreeritakse maailmas 19,29 miljonit uut vähijuhtu, millest 4,57 miljonit on uued vähihaiged Hiinas, 2,48 miljonit meest ja 2,09 miljonit naist, mis moodustavad 23,7% ülemaailmsest vähikoormusest. uute vähijuhtude arv ületab tunduvalt uute vähijuhtude arvu mujal maailmas. 2020. aastal teatati 9,96 miljonist ülemaailmsest vähisurmast, millest 300 miljonit surmajuhtumit oli Hiinas, millest 1,82 miljonit meest ja 1,18 miljonit naist, mis moodustab 30% ülemaailmsetest vähisurmadest.
Ülemaailmselt kasvab vähikoormus 2040. aastal 2020. aastaga võrreldes prognooside kohaselt 50%, samal ajal ulatub uute vähijuhtude arv rahvastiku suureneva vananemise tõttu peaaegu 30 miljonini.
Arvestades nii suurt haigestumuse ja suremuse arvu, on kiiresti vaja välja töötada tõhusad kasvajavastased ravimid, mis suudaksid parandada kasvajaravi praegust etappi ja pikendada patsientide ellujäämist ning sellest on nüüdseks saanud ülemaailmsete uute ravimite arendajate üks peamisi eesmärke. Viimastel aastakümnetel on sihtteraapiad pälvinud teadlastelt üha suuremat tähelepanu nende kontrollitud ravitõhususe ja ohutuse tõttu. Organismi immuunsüsteemis looduslikult esinevad antikehad ja antikehade ravimid on loomulikult muutunud üheks uurimistööpunktiks. Viimaste aastate ülemaailmsest ravimimüüginimekirjast lähtudes on antikehadega seotud ravimid arenenud ülikiiresti, näidates häid turuväljavaateid.
Antikehadega seotud ravim (ADC) on uut tüüpi ülitõhus biofarmatseutiline ravim, mis ühendab linkerite kaudu antikehi bioloogiliselt aktiivsete väikemolekuliliste tsütotoksiliste koormustega, mis on viimastel aastatel onkoloogias üks kiiremini arenevaid ravimiklasse ja nüüdseks on sellest saanud kuum suund kasvajavastaste ravimite uurimis- ja arendustegevuses, avades uue peatüki kasvajate ravis.
Nende hulgas suudavad antikehad ära tunda kasvaja antigeene kõrge spetsiifilisusega ning pärast intravenoosset manustamist jaotuvad ravimid vereringe kaudu kasvajakudedesse ja seonduvad kasvaja pinnaantigeenidega. ADC-de ja antigeenide kompleksid läbivad endotsütoosi, sisendades neile väikese molekuli tsütotoksilise koormuse. kandub kasvajarakkudesse, transporditakse lüsosoomidesse, et vabaneda ülitõhusal ja aktiivsel kujul, mis kutsub DNA kahjustuse või mikrotuubulite sünteesi pärssimise kaudu esile vähirakkude apoptoosi. Monoklonaalsete antikehade ravimite suure sihtimise ja tsütotoksilisuse kõrge aktiivsuse tõttu kasvajakudedes võivad ADC-ravimid tõhusalt tappa ja vigastada kasvajarakke, omades väiksemaid kõrvalmõjusid kui kemoterapeutilised ravimid ja parema efektiivsusega kui traditsioonilised antikehade kasvajaravimid, mis on kasvajate uuenduslike ravimite uurimise ja arendamise leviala viimastel aastatel.
ADC ravimite tootmisprotsess
ADC tootmis- ja valmistamisprotsess on keeruline, vastavalt erinevatele sidumismeetoditele ja protsessidele võib kogu protsessi jagada jämedalt kolmeks etapiks: monoklonaalsete antikehade tootmine, tsütotoksiliste ravimite/linkeri tootmine ning ADC põhilahuse ja preparaadi tootmine.
Monoklonaalsete antikehade tootmine: Antikehamolekulid on ADC-ravimite põhikomponendid ja nende aktiivsus on ravimi efektiivsuse seisukohalt kriitilise tähtsusega. Tootmisprotsessis tuleb esmalt aktiveerida antikeha molekul. Tavaliselt kasutatakse antikehamolekuli spetsiifiliste funktsionaalrühmade sidumiseks linkerite või toksiinidega keemilisi meetodeid, nagu aktivaatorite (nt sulfonaadid) või rekombinantsete antikehade konstrueerimise tehnikaid. Aktiveeritud antikehamolekulil on suurem reaktiivsus ja see võib spetsiifiliselt seonduda sihtantigeeniga.
Tsütotoksilised ravimid / linkeri tootmine: linker-toksiini sidumine antikehaga on üks peamisi etappe ADC ravimite valmistamisel. Linker on kemikaal, mis ühendab antikeha toksiini molekuliga, tavaliselt kõrge afiinsusega, kõrge stabiilsuse ja madala toksilisusega ühend. Toksiini molekuli kasutatakse sihtraku tapmiseks või selle kasvu pärssimiseks. Linkeri silla rolli kaudu on antikeha ja toksiini molekulid seotud, et moodustada ADC ravimi toimeaine. Sidestamisreaktsiooni strateegia ja protsess, mis määrab peamised kvaliteedinäitajad, nagu ravimi laadimise kogus ja ravimi laadimise jaotusviis, on otseselt seotud ADC ravimite tõhususe ja ohutusega. Ideaalsel ADC sidumisstrateegial või tehnoloogial peavad olema järgmised omadused: A. Keemilised sidemed või rühmad antikeha ja väikese molekuli siduvas osas peaksid olema piisavalt stabiilsed, et tagada nende stabiilsus vereringesüsteemis; B. Sidestuskoht ei mõjuta antikeha funktsiooni, eriti sihtantigeeniga seondumise spetsiifilisust ja kõrget afiinsust; C. Sidestamisprotsessis osalev reaktsioon peab olema piisavalt selektiivne ja reaktiivne ning samal ajal peaks olema lihtne kontrollida ravimi laadimist ja ravimi laadimise jaotust.
Praegused ADC-sidustehnoloogiad võib üldiselt jagada kahte kategooriasse. Üks neist on sidestustehnoloogia (mittespetsiifiline sidumine), mida vahendab looduslikult reaktiivsete aminohappejääkide kasutamine antikehajärjestuses (nt pinnalüsiini külgahela aminorühm ja ahelatevahelise disulfiidsideme säästev rühm). vähendamine), mida kasutavad praegu turul olevad 13 tüüpi ADC ravimid; Teist tüüpi sidestustehnoloogia on reaktiivse rühma sisestamine antikeha spetsiifilisse kohta keemilise modifitseerimise, geenitehnoloogia või ensüümi modifitseerimise abil ja seejärel toksiini väikese molekuliga ühendamine, et realiseerida kohaspetsiifiline sidestustehnoloogia (sihtmärgistatud sidestus). . Sellised meetodid hõlmavad muundatud tsüsteiini saidi sisestamist, mitteloodusliku aminohappe saidi sisestamist, ensüümi vahendatud ja N-glükosüülimise vahendatud sidestamist ja nii edasi.
ADC varude ja valmististe tootmine: ADC ravimite valmistamise viimane etapp on ADC varude ja valmististe tootmine. Puhastusetapis eemaldatakse sidestamata antikehad, linker- ja toksiinimolekulid, samuti reaktsiooniprotsessi käigus tekkinud lisandid ja kõrvalsaadused. Puhastusprotsessis kasutatakse tavaliselt erinevaid kromatograafilisi tehnikaid (nt geelkromatograafia, ioonvahetuskromatograafia jne) ja filtreerimistehnikaid (nt ultrafiltreerimine, nanofiltratsioon jne). Pärast puhastamist iseloomustab vajalikku ADC-ravimit kõrge puhtus ja vähe lisandeid ning see võib rahuldada kliinilise ravi vajadusi.
Nagu on näha ADC ravimite tootmise ja valmistamise vooskeemist, olgu see siis monoklonaalsete antikehade valmistamine, koormuste sidumine või ADC põhilahuste valmistamine ja valmistamine, tuleb need kõik lõpule viia membraanfiltratsioonitehnoloogia abil ( fermentatsioonipuljongide selgitamine, puhvri asendamine, ultrafiltratsiooni läbitungimine ja aseptiline filtreerimine jne).
Guidling Technology on riiklik kõrgtehnoloogiline ettevõte, mis keskendub biofarmatseutikatele, rakukultuurile, biomeditsiini puhastamisele ja kontsentreerimisele, diagnostikale ja tööstuslikele vedelikele. Oleme edukalt välja töötanud tsentrifugaalfiltriseadmed, ultrafiltreerimis- ja mikrofiltreerimiskassetid, viirusfiltrid, TFF-süsteemid, sügavusfiltrid, õõneskiud jne. Mis vastavad täielikult biofarmatseutiliste preparaatide, rakukultuuri jne rakendusstsenaariumidele. Meie membraane ja membraanfiltreid kasutatakse laialdaselt eelfiltreerimise, mikrofiltreerimise, ultrafiltratsiooni ja nanofiltratsiooni kontsentreerimiseks, ekstraheerimiseks ja eraldamiseks. Meie paljud tootesarjad, alates väikesest ühekordselt kasutatavast laboratoorsest filtreerimisest kuni tootmise filtreerimissüsteemide, steriilsuse testimise, kääritamise, rakukultuuri ja muuni, vastavad testimise ja tootmise vajadustele. Guidling Technology ootab teiega koostööd!
